本片的故事接续之前的《神犬也疯狂？系列电影，神犬 Buddy 和他的伴侣 Molly ，还有他们的小主人 Noah 和 Henry ，这回必须应付这五只淘气捣蛋的小狗狗，没想到 Buddy 居然遭到绑架，五只小狗狗于是展开一场拯救爸妈的大冒险行动。